接下來要概觀的介紹失智症預防及治療的方法
所謂預防勝於治療
我們先來看看目前醫學上有哪些預防的方法
根據大數據文獻回顧
以下是可能的預防方式以及優缺點的分析(資料來源以統合實證資料為基礎的uptodate為主)
一、生活方式與活動Lifestyle and Activity
a.運動Physical exercise
與失智症風險呈負相關，但保護作用尚未得到證實
有氧運動沒有改善任何領域認知結果，即使心肺健康得到改善
運動程度在失智診斷前九年就開始下降—>運動與失智可能為反向因果關係(意思是沒有失智的人運動能力本來就比較好，而不是因為有運動才沒有失智)
b.認知訓練Cognitive training
短期有益，長期影響尚不清楚(沒有差異)
ACTIVE trial：歸納推理訓練計劃—>進行五年，結果沒有差異
MAPT(Multidomain Alzheimer Preventive Trial)：身體活動、認知訓練和營養建議—>進行三年，結果沒有差異
c.教育和認知儲備Education and Cognitive reserve
較高教育程度—>失智症風險降低，症狀出現較晚
高等教育—>更高認知儲備，減少退化性病理對認知功能的影響，而不是提供對澱粉樣蛋白或其他病理變化累積的保護作用
二、危險因子的改變Risk factor modification
a.失智症七大心血管代謝危險因子Cardiometabolic risk factors
糖尿病、高血脂、高血壓、代謝症候群、肥胖、吸菸、血管疾病(心肌梗塞或其他血管疾病史、頸動脈粥狀硬化、冠狀動脈鈣化程度、視網膜微血管徵象與視網膜病變、顱內動脈粥狀硬化)
b.阿茲海默症七種潛在可改變危險因子Lancet Neurol. 2011;10(9):819.
糖尿病、中年高血壓、中年肥胖、吸菸、憂鬱、認知活動低或教育程度低Cognitive inactivity or low educational attainment、身體活動不足Physical inactivity
以上結果乃是根據大數據資料分析出與失智症有關之因子
進而推測若沒有這些因子則可能降低失智症風險
當然若能改善這些因子是最理想的
然而在真實世界中
對許多病人來說這些因子是「已發生的既定事實」
且很難改變
三、飲食、健康食品、維他命…
皆未證實有效Unproven benefit
a.飲食調整—Omega-3 脂肪酸（食用魚類或補充劑）、地中海飲食
研究最多，但證據不足以得出可降低失智風險之結論。
b.抗氧化維生素(維生素 E、β-胡蘿蔔素、類黃酮、維生素 C)
─多項大型隨機臨床試驗—>對認知變化或失智症沒有影響，追蹤時間7-10年不等
c.維生素B6、B12 和葉酸
─若缺乏可能與認知受損和失智症風險相關，但沒有令人信服的證據顯示補充可以預防失智症。
d.維生素D
─同B
e.大豆異黃酮(Isoflavone-rich soy protein)
─隨機試驗：350 名健康停經後婦女，追蹤2.5 年—>並未改善認知結果
四、無效治療(Ineffective therapies)
a.膽鹼酯酶抑制劑 (cholinesterase inhibitor)
—對某些已確診患者有一定的症狀改善，但不會延緩輕度認知障礙患者失智的發展，因此不建議用於預防目的。
b.荷爾蒙治療
—不建議使用荷爾蒙治療來預防失智
c.非類固醇抗發炎藥(NSAID)治療
—不能預防癡呆，且考慮到潛在危害(Naproxen—>心肌梗塞)，不應將其用於治療或預防失智症或認知障礙。
d.銀杏(ginkgo biloba)
—多中心、隨機、雙盲、中位數六年追蹤研究發現，治療並不能有效降低阿茲海默或全類型失智發病率，且不會減緩原認知正常或輕度認知障礙的個體之認知衰退。
以上統整了傳統治療指引上的預防方法以及相關證據力
接下來則要講述失智症的大宗─阿茲海默症的治療方式
目前阿茲海默症有以下三大類治療藥物：
一、輕至中度阿茲海默症：膽鹼酶抑制劑（Cholinesterase inhibitor）
症狀性治療用藥
新診斷患者應嘗試使用
預期獲益程度不大
對於沒有獲益或有明顯副作用患者、不應無限期繼續治療
沒有神經保護或改變潛在疾病軌跡的證據
二、中至重度阿茲海默症：
NMDA受體拮抗劑（NMDA antagonist）
具有神經保護作用
沒有明顯副作用
搭配膽鹼酯酶抑制劑：可適度改善晚期患者認知和整體結果
可小幅改善認知和整體評估，但有些研究未達顯著差異
已服用膽鹼酯酶抑制劑的輕度至中度患者中，加此藥與安慰劑結果沒有差異
治療決策應個別化，並包括藥物耐受性和費用的考慮
三、抗乙型澱粉樣蛋白單株抗體 Anti-amyloid monoclonal antibodies (MABs)
a.Aduhelm/aducanumab：2021 FDA暫時性核准上市
嚴重副作用且價格昂貴 →歐盟、日本相繼否決上市申請
b.Lecanemab：2023 FDA核准上市
三期臨床試驗 (18個月) ：可減緩認知退化27%
嚴重副作用 14 % (126/898)
c.Donanemab：2023第二季完成上市申請提交,FDA審查中
2022部分三期結果(VS Aduhelm) ：斑塊 Donanemab ↓65.2% / Aduhelm 17%
二期臨床試驗(18個月)：可減緩輕度患者認知及日常功能退化60% (iADRS)
副作用：ARIA-E 24%, 嚴重致停藥13%
d.Gantenerumab：2022/11公告Phase 3失敗，未顯著改善減緩認知退化
如同之前所說
「抗乙型澱粉樣蛋白單株抗體」這類藥物能有效移除斑塊
但是效果不如預期(只能延緩惡化但無法改善認知功能)
還有嚴重副作用(腦水腫和腦出血)的可能性
且價格昂貴(一年藥費數萬美元)
根據以上統整之資料
可以發現
目前現有的預防及治療方式效果有限
尤其是許多人關心的健康食品、保健飲食
可說是盡數落榜
而少數較有效的作法、比如提高知識儲備、改變危險因子
目的也只是盡量降低失智發生的風險及造成的影響
那麼
難道真的就沒有什麼更好的預防方式了嗎？
其實還是有的
下一篇文章要介紹
目前唯一實證有效預防失智的健康食品：高生物利用率薑黃素！
References:
Uptodate:
Epidemiology, pathology, and pathogenesis of Alzheimer disease
Treatment of Alzheimer disease
Prevention of dementia
Risk factors for cognitive decline and dementia
罹患失智症有機會痊癒嗎？阿茲海默藥物開發的辛酸血淚史
https://pansci.asia/archives/124107
阿茲海默症新藥餘波
https://geneonline.news/fda-update-aduhelm/
淺談曇花一現的「阿茲海默症新藥」
https://health.gvm.com.tw/article/89801
百健阿茲海默藥Aduhelm 40%患者出現腦水腫/出血副作用
https://news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=44640
百健放棄進軍歐洲
https://news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=48754
阿茲海默症：新藥成功，股票大跌
https://professorlin.com/2021/03/22/阿茲海默症：新藥成功，股票大跌/
Lecanemab獲快速審查資格
https://news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=45416
Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212948
Long-Term Health Outcomes of Lecanemab in Patients with Early Alzheimer’s Disease Using Simulation Modeling
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9095799/
阿茲海默新藥來了，真的能治好老人失智嗎？
https://www.cw.com.tw/article/5126644
Donanemab in Early Alzheimer’s Disease
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2100708
Alzheimer’s Association Statement on Donanemab Phase 3 Data Reported at AAIC 2023
禮來阿茲海默症新藥證實有效減緩35%認知衰退，有望年底獲FDA批准
https://health.gvm.com.tw/article/104587
Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease
The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial
Results from Lilly's Landmark Phase 3 Trial of Donanemab Presented at Alzheimer's Association Conference and Published in JAMA
Dementia prevention, intervention, and care
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)31363-6/fulltext
Risk reduction of cognitive decline and dementia: WHO guidelines
https://www.who.int/publications/i/item/9789241550543
Dietary and lifestyle guidelines for the prevention of Alzheimer's disease
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0197458014003480
The projected effect of risk factor reduction on Alzheimer's disease prevalence
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/21775213/
Omega-3 fatty acids' supplementation in Alzheimer's disease: A systematic review
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28466678/
Placebo-Controlled Trials of Blood Pressure–Lowering Therapies for Primary Prevention of Dementia
The effect of curcumin (turmeric) on Alzheimer's disease: An overview
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2781139/
