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2024年1月29日 星期一

預防失智新契機─高生物利用率薑黃素Theracurmin!


前一篇文章回顧了傳統預防與治療失智症的方法

並且發現沒有什麼理想的預防方式

那麼是不是束手無策了呢?

並不是

有個最新實證有效、尚未廣為人知的預防新契機

高生物利用率薑黃素

 

事實上

傳統的一般型薑黃素很早就被研究過

薑黃素被證實有抗氧化抗發炎清除自由基的功效

在阿茲海默小鼠模型實驗中

薑黃素可減少 β-澱粉樣蛋白和斑塊

且低劑量(160 ppm)下即能達到功效(可減少43-50%)


2006年有個問卷調查研究

研究調查老年人(n=1,01060-93)日常咖哩攝取與認知功能之間的關聯

並記錄詳細的醫療狀況、藥物、物質使用、飲食攝入、功能評估和精神疾病的訪談

結果發現

偶爾」和「經常或非常頻繁食用咖哩的受試者比「從不或很少」食用咖哩的受試者簡易心智量表(Mini-Mental State Examination;MMSE) 得分明顯更高

因此研究認為

食用咖哩可以改善認知能力

不過

由於是問卷調查的結果

除了可能有回溯記憶及描述的偏差

難以量化薑黃的攝取量(咖哩內薑黃素含量只有3%)

因此

之後也的確出現了數篇傳統薑黃素的研究

服用劑量從每天1克到4克不等

然而遺憾的是

研究發現並沒有什麼顯著的效果

而之所以如此

原因就在於

雖然傳統薑黃素抗氧化(Anti-oxidant)抗發炎(Anti-inflammatory)抗澱粉樣蛋白(Anti-amyloid)金屬螯合劑活性(Metal chelator activities)的優點

卻也具備了水溶性差(Poor aqueous solubility)生物利用度極低(Very low bioavailability)

鹼性 pH 值下不穩定(Unstable at alkaline pH) 高清除率(快速代謝) high clearance (rapid metabolism)的缺點

 

因此

為了克服以上缺點

日本於2011

應用高吸收性膠體奈米粒子(colloidal nano-particles)的科技

開發出高生物利用率的口服薑黃素

在大鼠體內

血中濃度-時間曲線下面積 (AUC)比傳統薑黃素高40 倍以上

而在健康人類志願者中

AUC 比傳統薑黃素高 27 

並發現對人類飲酒後的酒精中毒有抑製作用

血液中乙醛濃度降低

由於生物利用度比傳統製劑高上許多

因此研究認為

能以較低劑量發揮臨床益處

 

雖然高生物利用率的口服薑黃素於2011年問世

但在失智相關研究則要到2018

美國加州大學Gary Small教授(前美國總統雷根失智症主治醫師)及其團隊所發表

該團隊首先取得三種不同薑黃素進行血中濃度測試

發覺只有來自日本的Theracurmin血中濃度最高、最符合需求

[三種薑黃素服用後 0.5-6 小時血液吸收動力學比較,其中Theracurmin® 吸收速度最快(T-max 2hr),峰值濃度和曲線下面積最高]


接著研究團隊從兩百多人篩選出40位尚未失智之長者(51-84)進行為期18個月隨機對照研究

研究結果發現

服用Theracurmin (90mg,一天兩次)的實驗組

不但言語記憶(p = 0.002)視覺記憶(BVMT-R Recall : p = 0.01BVMT-R Delay : p = 0.006)注意力(p < 0.0001)有顯著改善

而且在可早期偵測斑塊的FDDNP PET正子掃描檢查

Theracurmin實驗組 FDDNP 結合沒有變化(p = 0.2)

安慰劑組 FDDNP 結合增加(p = 0.02)

顯示無論主觀還是客觀評估

高生物利用率薑黃素確實能有效改善未失智成人的記憶力和注意力

且可預防阿茲海默症(斑塊沉積)發生


簡單統整一下

這篇研究有以下幾大亮點:

1.第一個針對非失智成人的生物可利用形式薑黃素的長期18 個月)雙盲對照試驗

2.每天口服 Theracurmin 可顯著改善記憶力和注意力。

3.治療前後的 FDDNP-PET 掃描發現,行為和認知益處與調節情緒和記憶的大腦區域中斑塊和纏結積聚的減少有關

4.薑黃素的認知益處可能源自於其抗發炎和/或抗澱粉樣蛋白的大腦作用

 

既然上述研究證實對尚未失智的成人有效

那麼有針對已經失智阿茲海默症的研究嗎?

 

答案是有的!

2021

土耳其Dokuz Eylül大學發表了Theracurmin在輕度認知障礙(MCI)或阿茲海默(AD)患者的研究

結果發現

已診斷阿茲海默的病人(n=52)

未服用Theracurmin對照組(n=33)MMSEMOCA  instrumental ADL 評分下降

而在Theracurmin治療組(n=19)、這些評分保持穩定

而在有輕度認知障礙的患者(n=41)

對照組(n=24) instrumental ADL 評分下降、且有三名患者進展為阿茲海默

Theracurmin治療組(n=17) instrumental ADL穩定且只有一名患者進展為AD

因此

高生物利用率薑黃素不僅僅能預防阿茲海默症

對於已有阿茲海默症或輕度認知障礙的患者

亦有相當的保護效果

 

最後總結

高生物利用率薑黃素Theracurmin

不但改善了傳統薑黃素吸收率差、易被代謝的缺點

只需極小劑量即可達到效果

更棒的是

雖然它具備預防失智的實證效果

卻沒有藥物有副作用的缺點

如同一般保健食品可安心服用


另外薑黃素除了預防失智

還有其他各種臨床實證功效

黃醫師會在下一篇文章介紹

高生物利用率薑黃素及一般薑黃素

究竟有哪些臨床實證的健康益處

請大家拭目以待!

 

References:

 

Curry Consumption and Cognitive Function in the Elderly

Am J Epidemiol. 2006 Nov 1;164(9):898-906 (IF:5.363)

https://academic.oup.com/aje/article/164/9/898/87190?login=false

 

Recent developments in formulation design for improving oral bioavailability of curcumin: A review

Journal of Drug Delivery Science and Technology Vol 60, Dec 2020 (IF:5.062)

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S177322472031371X

 

舊型薑黃素研究:

Six-Month Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Pilot Clinical Trial of Curcumin in Patients With Alzheimer Disease

J Clin Psychopharmacol. 2008 Feb;28(1):110-3 (IF:3.118)

 

Oral curcumin for Alzheimer's disease: tolerability and efficacy in a 24-week randomized, double blind, placebo-controlled study

Alzheimers Res Ther 2012;4:43 (IF:8.831)

 

Curcumin and cognition: a randomised, placebo-controlled, double-blind study of community-dwelling older adults

Br J Nutr. 2016 Jun;115(12):2106-13 (IF:4.125)

 

Investigation of the effects of solid lipid curcumin on cognition and mood in a healthy older population 

J Psychopharmacol 2015; 29:642–651 (IF:4.1)

 

高生物利用率薑黃素:

Memory and Brain Amyloid and Tau Effects of a Bioavailable Form of Curcumin in Non-Demented Adults: A Double-Blind, Placebo-Controlled 18-Month Trial

Am J Geriatr Psychiatry. 2018 Mar;26(3):266-277 (IF:7.996)

 

Theracurmin Supplementation May be a Therapeutic Option for Older Patients with Alzheimer’s Disease: A 6-Month Retrospective F/U Study 

Curr Alzheimer Res. 2021;18(14):1087-1092 (IF:3.04)

 

Innovative Preparation of Curcumin for Improved Oral Bioavailability

Biol Pharm Bull 2011;34:660–665 (IF:2.0)


2024年1月24日 星期三

傳統預防與治療失智症的方法


之前簡介了失智症的基本概念以及探討阿茲海默症成因的假說

接下來要概觀的介紹失智症預防及治療的方法

 

所謂預防勝於治療

我們先來看看目前醫學上有哪些預防的方法

根據大數據文獻回顧

以下是可能的預防方式以及優缺點的分析(資料來源以統合實證資料為基礎的uptodate為主)

 

一、生活方式與活動Lifestyle and Activity

a.運動Physical exercise 

   與失智症風險呈負相關,但保護作用尚未得到證實

   有氧運動沒有改善任何領域認知結果,即使心肺健康得到改善

   運動程度在失智診斷前九年就開始下降—>運動與失智可能為反向因果關係(意思是沒有失智的人運動能力本來就比較好,而不是因為有運動才沒有失智)

 

b.認知訓練Cognitive training 

   短期有益,長期影響尚不清楚(沒有差異)

   ACTIVE trial:歸納推理訓練計劃—>進行五年,結果沒有差異

   MAPT(Multidomain Alzheimer Preventive Trial):身體活動、認知訓練和營養建議—>進行三年,結果沒有差異

 

c.教育和認知儲備Education and Cognitive reserve

   較高教育程度—>失智症風險降低,症狀出現較晚

   高等教育—>更高認知儲備,減少退化性病理對認知功能的影響,而不是提供對澱粉樣蛋白或其他病理變化累積的保護作用

 

二、危險因子的改變Risk factor modification

a.失智症七大心血管代謝危險因子Cardiometabolic risk factors 

   糖尿病、高血脂、高血壓、代謝症候群、肥胖、吸菸、血管疾病(心肌梗塞或其他血管疾病史、頸動脈粥狀硬化、冠狀動脈鈣化程度、視網膜微血管徵象與視網膜病變、顱內動脈粥狀硬化)

b.阿茲海默症七種潛在可改變危險因子Lancet Neurol. 2011;10(9):819.

   糖尿病、中年高血壓、中年肥胖、吸菸、憂鬱、認知活動低或教育程度低Cognitive inactivity or low educational attainment、身體活動不足Physical inactivity

 

以上結果乃是根據大數據資料分析出與失智症有關之因子

進而推測若沒有這些因子則可能降低失智症風險

當然若能改善這些因子是最理想的

然而在真實世界中

對許多病人來說這些因子是「已發生的既定事實」

且很難改變

 

三、飲食、健康食品、維他命

皆未證實有效Unproven benefit

a.飲食調整—Omega-3 脂肪酸(食用魚類或補充劑)、地中海飲食

   研究最多,但證據不足以得出可降低失智風險之結論。

b.抗氧化維生素(維生素 Eβ-胡蘿蔔素、類黃酮、維生素 C)

   ─多項大型隨機臨床試驗—>對認知變化或失智症沒有影響,追蹤時間7-10年不等

c.維生素B6B12 和葉酸

   ─若缺乏可能與認知受損和失智症風險相關,但沒有令人信服的證據顯示補充可以預防失智症。

d.維生素D

   ─B

e.大豆異黃酮(Isoflavone-rich soy protein)

   ─隨機試驗:350 名健康停經後婦女,追蹤2.5 —>並未改善認知結果

 

四、無效治療(Ineffective therapies)

a.膽鹼酯酶抑制劑 (cholinesterase inhibitor)

   —對某些已確診患者有一定的症狀改善,但不會延緩輕度認知障礙患者失智的發展,因此不建議用於預防目的。

b.荷爾蒙治療

   —不建議使用荷爾蒙治療來預防失智

c.非類固醇抗發炎藥(NSAID)治療

    —不能預防癡呆,且考慮到潛在危害(Naproxen—>心肌梗塞),不應將其用於治療或預防失智症或認知障礙。

d.銀杏(ginkgo biloba) 

    —多中心、隨機、雙盲、中位數六年追蹤研究發現,治療並不能有效降低阿茲海默或全類型失智發病率,且不會減緩原認知正常或輕度認知障礙的個體之認知衰退。

 

 

以上統整了傳統治療指引上的預防方法以及相關證據力

接下來則要講述失智症的大宗阿茲海默症的治療方式

 

目前阿茲海默症有以下三大類治療藥物:

 

一、輕至中度阿茲海默症:膽鹼酶抑制劑(Cholinesterase inhibitor

    症狀性治療用藥

    新診斷患者應嘗試使用

    預期獲益程度不大

    對於沒有獲益或有明顯副作用患者、不應無限期繼續治療

    沒有神經保護或改變潛在疾病軌跡的證據

 

二、中至重度阿茲海默症:

    NMDA受體拮抗劑(NMDA antagonist

    具有神經保護作用

    沒有明顯副作用

    搭配膽鹼酯酶抑制劑:可適度改善晚期患者認知和整體結果

    可小幅改善認知和整體評估,但有些研究未達顯著差異

    已服用膽鹼酯酶抑制劑的輕度至中度患者中,加此藥與安慰劑結果沒有差異

    治療決策應個別化,並包括藥物耐受性和費用的考慮

 

三、抗乙型澱粉樣蛋白單株抗體 Anti-amyloid monoclonal antibodies (MABs)

   a.Aduhelm/aducanumab2021 FDA暫時性核准上市

      嚴重副作用且價格昂貴 →歐盟、日本相繼否決上市申請

   b.Lecanemab2023 FDA核准上市

      三期臨床試驗 (18個月:可減緩認知退化27% 

      嚴重副作用 14 % (126/898)

   c.Donanemab2023第二季完成上市申請提交,FDA審查中

      2022部分三期結果(VS Aduhelm) :斑塊 Donanemab ↓65.2% / Aduhelm 17%

      二期臨床試驗(18個月):可減緩輕度患者認知及日常功能退化60% (iADRS)

      副作用:ARIA-E 24%, 嚴重致停藥13%

   d.Gantenerumab2022/11公告Phase 3失敗,未顯著改善減緩認知退化

 

如同之前所說

「抗乙型澱粉樣蛋白單株抗體」這類藥物能有效移除斑塊

但是效果不如預期(只能延緩惡化但無法改善認知功能)

還有嚴重副作用(腦水腫和腦出血)的可能性

且價格昂貴(一年藥費數萬美元)

 

 

根據以上統整之資料

可以發現

目前現有的預防及治療方式效果有限

尤其是許多人關心的健康食品、保健飲食

可說是盡數落榜

而少數較有效的作法、比如提高知識儲備、改變危險因子

目的也只是盡量降低失智發生的風險及造成的影響

 

那麼

難道真的就沒有什麼更好的預防方式了嗎?

 

其實還是有的

下一篇文章要介紹

目前唯一實證有效預防失智的健康食品:高生物利用率薑黃素

 

References:

 

Uptodate:

Epidemiology, pathology, and pathogenesis of Alzheimer disease

Treatment of Alzheimer disease

Prevention of dementia

Risk factors for cognitive decline and dementia

 

罹患失智症有機會痊癒嗎?阿茲海默藥物開發的辛酸血淚史

https://pansci.asia/archives/124107

 

阿茲海默症新藥餘波

https://geneonline.news/fda-update-aduhelm/

 

淺談曇花一現的「阿茲海默症新藥」

https://health.gvm.com.tw/article/89801

 

百健阿茲海默藥Aduhelm 40%患者出現腦水腫/出血副作用

https://news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=44640

 

百健放棄進軍歐洲

https://news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=48754

 

阿茲海默症:新藥成功,股票大跌

https://professorlin.com/2021/03/22/阿茲海默症:新藥成功,股票大跌/

 

Lecanemab獲快速審查資格

https://news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=45416

 

Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212948

 

Long-Term Health Outcomes of Lecanemab in Patients with Early Alzheimer’s Disease Using Simulation Modeling

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9095799/

 

阿茲海默新藥來了,真的能治好老人失智嗎?

https://www.cw.com.tw/article/5126644

 

Donanemab in Early Alzheimer’s Disease

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2100708

 

Alzheimer’s Association Statement on Donanemab Phase 3 Data Reported at AAIC 2023

https://aaic.alz.org/releases_2023/donanemab-phase-3.asp?_gl=1*12k4htj*_ga*MTEzMjM3NDg4Ni4xNzAyODgyMzQx*_ga_QSFTKCEH7C*MTcwMjg5NjQ0OS4zLjAuMTcwMjg5NjQ0OS42MC4wLjA.*_ga_9JTEWVX24V*MTcwMjg5NjQ0OS4zLjAuMTcwMjg5NjQ0OS42MC4wLjA.

 

禮來阿茲海默症新藥證實有效減緩35%認知衰退,有望年底獲FDA批准

https://health.gvm.com.tw/article/104587

 

Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease

The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2807533?guestAccessKey=855d51a0-c676-46f8-8bb3-1ecaa471d5eb&utm_source=For_The_Media&utm_medium=referral&utm_campaign=ftm_links&utm_content=tfl&utm_term=071723

 

Results from Lilly's Landmark Phase 3 Trial of Donanemab Presented at Alzheimer's Association Conference and Published in JAMA

https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/results-lillys-landmark-phase-3-trial-donanemab-presented

 

Dementia prevention, intervention, and care

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)31363-6/fulltext

 

Risk reduction of cognitive decline and dementia: WHO guidelines

https://www.who.int/publications/i/item/9789241550543

 

Dietary and lifestyle guidelines for the prevention of Alzheimer's disease

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0197458014003480

 

The projected effect of risk factor reduction on Alzheimer's disease prevalence

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/21775213/

 

Omega-3 fatty acids' supplementation in Alzheimer's disease: A systematic review

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28466678/

 

Placebo-Controlled Trials of Blood Pressure–Lowering Therapies for Primary Prevention of Dementia

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.165142?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

 

The effect of curcumin (turmeric) on Alzheimer's disease: An overview

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2781139/